PNAS：耶鲁科学家发现阻断HPV病毒新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗不足

人细菌性腺大肠杆菌（HPV）是之外宫颈癌、肛门癌、口咽癌在内的几种肺癌的主要病因，每年全世界有近30万妇女死于宫颈癌。尽管抗生素为预防HPV染病提供了可靠的第一道侧翼，但它们无法预防所有HPV亚型的染病，具一定局限性，且以外也不会除此以外减缓HPV染病或传播的药物。因此，研究课题医务人员仍在继续四处寻找抵御该大肠杆菌的其他考虑。

在3月17日发表于PNAS上的一项新研究课题之前，芝加哥大学肺癌之前心的研究课题医务人员证明了一种可以阻挠HPV染病的新作法，他们小分子了一种可以阻挠免疫缺陷体内通路的酪氨酸。研究课题医务人员表示，这种作法或许最终不仅有助于治疗法HPV，也有助于治疗法其他免疫缺陷 [1]。

相片；也：PNAS [1]

更进一步的研究课题得出结论，大肠杆菌复制只需要大肠杆菌抗原质和体内抗原质之间的关键基本粒子。这些抗原质体内了染病的许多方面，之外大肠杆菌序列到复制核糖体的交通运输。

HPV是一种无包膜DNA大肠杆菌，含有360个L1主要核糖体抗原分子和72个L2核糖体抗原分子。在HPV染病之前，逆向囊馒头转运复合物retromer与大肠杆菌核糖体抗原L2为基础，并将重回的大肠杆菌粒子分类到顺行交通运输通路，交通运输到体内核，在那里大肠杆菌可以实现有机体。

积极支持该研究课题的Daniel DiMaio博士团队更进一步已找到体内填满酪氨酸的核心主导作用短片每每的短。这些酪氨酸填满体内膜仅只需6个核苷酸的核苷酸，而与retromer抗原为基础仅只需3个核苷酸的核苷酸。

“我们意识到可以小分子一种短酪氨酸，使其足以填满体内膜，为基础retromer并阻挠染病。我们决定更进一步一下，”DiMaio问道，“幸运的是，更进一步的第一种酪氨酸就起主导作用了。”

具一组来问道，研究课题医务人员小分子了一种含29个残基的酪氨酸，名为为P16/16 。该酪氨酸包含HPV16核糖体抗原L2的retromer为基础核糖体（retromer-bindingsite，RBS）和体内填满酪氨酸（cell-penetratingpeptide，CPP）（上图A）。他们将P16/16加入到未所致染病的HeLa体内（人宫颈癌体内）微生物之前，找到这些酪氨酸重回了真核体内并与retromer为基础（上图B）。接着用HPV16假免疫缺陷HeLa体内时，大肠杆菌就不能再与retromer为基础并离开内一组，因为retromer被酪氨酸为基础，染病就被阻断了。

A：（顶部）带有野生型CPP短片（红色）和RBS（蓝色）的L2酪氨酸核苷酸。CPP或RBS突变酪氨酸之前的核苷酸移除以蓝色推测。B：将未染病的HeLa体内与P16/16孵化3时长后漂白。红色标记Retromer位置，蓝色标记P16/16位置。重叠的信号在新设图谱之前为黄色，体内核呈蓝色。（相片；也：PNAS [1]）

科学实验结果还推测，P16/16能引起染病的剂量依赖性增大（上图）。此外，该酪氨酸也能必须减缓HPV18和HPV5 假大肠杆菌的染病。这两种大肠杆菌是已知依赖于retromer的其他HPV类型，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致病型HPV，染病生殖器粘膜，而HPV5是一种与毛发刚毛和肺癌系统性的发挥作用型HPV。

相片；也：PNAS [1]

接下来的科学实验找到，这种免疫缺陷减缓主导作用即使在P16/16被去除后基本上实际上 。“事实上我们不并不知道酪氨酸的活性有约莫，但这种阻断主导作用或许是不可逆转的。大肠杆菌显然也从体内之前消失了。体内有某种形式可以感觉到染病不会短时间进行，因此它可以清扫大肠杆菌。”DiMaio说明道。

也就是问道，如果重回的大肠杆菌不与retromer为基础，体内就具清扫大举进攻大肠杆菌的必要，意味着在这一步短暂的减缓会不可逆的阻断免疫缺陷。

在与威斯康星大学的同事进行的后续一组内科学实验之前，研究课题医务人员找到P16/16也能减缓激素的HPV染病。这得出结论P16/16在雌性激素生殖道之前不会失活，并且能够重回该组织之前全力支持HPV染病的一组角朊体内。

最后在此之前，无论是体内科学实验还是激素科学实验，P16/16皆未推测明显的神经毒素。

总结来问道，这项研究课题证实了retromer体内的顺行HPV大举进攻体内的必要，并验证了体内内大肠杆菌转运作为抗大肠杆菌靶点的环境直接影响。

由于retromer还与其他大肠杆菌（丙型肝炎大肠杆菌、流感大肠杆菌、腺系统性大肠杆菌、乙型肝炎大肠杆菌等）染病有关，该研究课题之前小分子的酪氨酸P16/16和其他靶向retromer的分子也或许直接影响这些大肠杆菌的染病。

尽管在治疗法上使用酪氨酸实际上面对，但相符一种易所致电磁干扰且必只需的体内内抗原质之间基本粒子，或许会驱使研发不够多阻断这种基本粒子的药物。基于此解决方案的作法或许会原则上于多种大肠杆菌。

系统性论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomavirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117